第1章 マンノースの生物学的起源：エネルギー供給を超えた多面的な機能

Youdaoplaceholder0 1.1 砂糖ファミリーの隠れたメンバー

生体の核となるエネルギー物質である炭水化物は、古くから教科書で単糖類（グルコースやフルクトースなど）、オリゴ糖類（ラクトースなど）、多糖類（デンプンなど）に分類されてきました。しかし、マンノースの特殊性は、その「二重のアイデンティティ」にあります。エネルギー代謝に関与するだけでなく、細胞間コミュニケーションの「パスワード文字」としても機能します。マンノースは、柑橘類のペクチン層や深海藻の細胞壁に遊離状態で広く存在しています。人体においては、糖タンパク質のN結合型グリコシル化修飾を介して、免疫認識や細胞接着といった重要な生理プロセスの分子基盤となります。

Youdaoplaceholder0 1.2 尿路の健康からがんの先駆者までの認知的反復 ‌

医学界は1980年代初頭、マンノースが病原細菌の接着分子を競合的に阻害することで尿路感染症を予防できることを発見しました。このメカニズムは、クランベリーエキスを配合した健康食品の売上増加につながりました。しかし、その抗がん作用の真価が明らかになったのは、2018年に英国がん研究機関（CRUK）がNature誌に発表した画期的な研究でした。膵臓がんのマウスモデルにおいて、飲料水にマンノース20%を添加すると、腫瘍の増殖率が40%減少し、化学療法薬ゲムシタビンと併用すると、マウスの生存期間が2.3倍に延長しました。この発見は、「糖類はすべてがんを促進する」という従来の認識を覆すものでした。

Youdaoplaceholder0 第2章 抗がんメカニズムの解読：3つの「砂糖の錠前」で腫瘍の生命線を解き放つ

Youdaoplaceholder0 2.1 代謝ハイジャック：グルコースに偽装した「トロイの木馬」

腫瘍細胞は「ワールブルグ効果」により、正常細胞の10倍ものグルコースを吸収します。CRUKチームは、炭素13同位体追跡技術を用いて、マンノースがグルコースと類似した構造を持つ同じタイプのグルコーストランスポーター（GLUT1/3）を介して癌細胞に浸潤することを発見しました。しかし、浸潤後、マンノースはヘキソキナーゼによって速やかにリン酸化され、マンノース-6-リン酸（M6P）となります。この代謝中間体は解糖系に入ることができず、細胞内に蓄積して「代謝バリア」を形成し、ATP合成を阻害し、活性酸素種（ROS）の爆発的な増加を引き起こし、最終的に癌細胞のアポトーシスを誘発します（図1）。

Youdaoplaceholder0 2.2 エピジェネティック制御：がん細胞の「記憶コード」の書き換え

2023年、復旦大学の研究チームは細胞代謝研究において、マンノースが「エピゲノムエディター」として作用することをさらに明らかにしました。膵管腺癌（PDAC）モデルにおいて、マンノース投与はヒストンH3K27部位のアセチル化レベルを著しく低下させ、がん遺伝子MYCおよびKRASの転写活性を阻害しました。さらに驚くべきことに、この明らかなリプログラミング効果は持続性があり、薬剤投与を中止してもがん細胞は依然として低い侵襲性を維持しており、根治的治療への新たなアイデアを提供しています。

Youdaoplaceholder0 2.3 免疫微小環境のリモデリング：PD-L1の「砂糖で覆われた仮面」を剥ぎ取る

同研究チームはその後の研究で、マンノースがプログラム細胞死リガンド1（PD-L1）の糖鎖修飾を阻害することで、腫瘍の免疫逃避機構を破ることができることを発見しました。質量分析の結果、マンノースはPD-L1タンパク質の192番アスパラギンのN-グリコシル化を阻害し、PD-L1タンパク質が正しく折り畳まれて細胞膜に固定できなくなることが明らかになりました。「糖鎖」による保護を失ったPD-L1は、E3ユビキチンリガーゼFBXW41によって標識され、プロテアソームによって分解されます。メラノーママウスにおいて、マンノースと抗PD-1抗体の併用により、腫瘍の完全退縮率が28%から79%に上昇しました（図2）。

Youdaoplaceholder0 第3章 動物モデルからヒト臨床試験へ：トランスレーショナル・メディシンの困難な道

Youdaoplaceholder0 3.1 前臨床研究のブレークスルーと限界

CRUKの膵臓がんモデルでは、マンノース単独療法は腫瘍の進行を遅らせたものの、完全寛解には至りませんでした。しかし、FOLFIRINOX化学療法レジメンと併用したところ、マウスの平均生存期間は42日から98日に延長し、毒性の増加は見られませんでした。この結果は、MDアンダーソンがんセンターのトリプルネガティブ乳がんモデルでも再現され、マンノースはパクリタキセルの腫瘍抑制率を45%から72%に高めました。しかし、研究者らは、腫瘍の約15%がマンノースに反応しないことも発見しました。さらなる分析により、これらの薬剤耐性細胞はマンノースリン酸イソメラーゼ（PMI）を高発現しており、これがM6Pをフルクトース6リン酸に変換して解糖経路に再接続する可能性があることが明らかになりました。

Youdaoplaceholder0 3.2 慎重な人体実験の始まり

2022年に開始されたマンノースの最初の第I相臨床試験（NCT05220739）には、進行固形腫瘍患者32名が参加しました。マンノース5gを毎日経口投与する投与群では、8名の患者の循環腫瘍DNA（ctDNA）レベルが50%以上減少し、そのうち1名の膵臓がん患者の肝転移容積は31%減少しました。しかし、投与量を10gに増加させたところ、3名の患者にグレードIIIの下痢が発現したため、投与戦略の最適化が必要であることが示唆されました。現在、ナノリポソームカプセル化技術を用いた静脈内マンノース製剤が開発中です。前臨床データでは、腫瘍標的への送達効率が78%に達し、毒性が大幅に低減していることが示されています。

Youdaoplaceholder0 第4章 産業変革と論争：スイーツ革命の真の課題

Youdaoplaceholder0 4.1 合成生物学が大量生産のパズルを解く ‌

天然抽出マンノースは高価（1キログラムあたり約）

1200

抗がん剤投与量の要件を満たすことが困難（毎日）

このアプローチは、出力を

コストは1200まで低下しましたが、抗がん剤投与量の要件（1日10～20g）を満たすのは困難です。合成生物学大手のGinkgoBioworksは、大腸菌のマンノース-1-グアノシンリン酸トランスフェラーゼ（MPG）経路を改変することで、収量を30g/Lまで増加させ、コストを50/kgまで削減しました。CRISPR-Cas9編集されたサッカロミセス・セレビシエ遺伝子組み換え細菌などのより高度な技術は、連続発酵中に高純度マンノースを安定的に生産することに成功しています。

Youdaoplaceholder0 4.2 ビジネスの誇大宣伝と科学倫理のゲーム

「抗がん糖」という概念が広まるにつれ、アマゾンのプラットフォームには「腫瘍の補助治療」を謳うマンノース系健康食品が数百種類も登場し、価格は10倍にも上ります。2023年には、米国食品医薬品局（FDA）が23の企業に警告書を発行し、「栄養補助食品は疾患に対する治療効果を謳ってはならない」と強調しました。科学者たちは、マンノースを盲目的に大量に摂取すると腸内フローラが乱れる可能性があると懸念しています。動物実験では、長期摂取により、フェカリバクテリウム・プラウスニッツィイの数が80%減少し、フソバクテリウム・ヌクレアタムの数が5倍に増加することが示されています。フソバクテリウム・ヌクレアタムは、大腸がんの進行と密接に関連しています。

Youdaoplaceholder0 第5章 将来展望：糖質系医薬品の広大な海

Youdaoplaceholder0 5.1 精密医療におけるグリコール酸革命

腫瘍の代謝不均一性に基づく個別化治療戦略が登場しています。米国ブロード研究所が開発した「マンノース感受性スコア」（MSS）モデルは、腫瘍組織におけるGLUT1の発現レベル、ヘキソキナーゼ活性、およびPMI変異状態を検出することで、マンノースに対する患者の反応確率を予測できます。第II相臨床試験の設計においては、MSSスコアが75%以上の膵臓がん患者を優先的に組み入れることで、治療反応率の向上が期待されます。

Youdaoplaceholder0 5.2 糖工学医薬品の国境を越えた融合

最先端の研究は、天然マンノースの単独応用だけではもはや満足できません。MITの研究チームは、「マンノース-パクリタキセル」複合体を設計しました。これは、腫瘍細胞によるマンノースの高い吸収性を利用して、化学療法薬の標的送達を実現するものです。乳がんモデルにおいて、この複合体の腫瘍殺傷効果は従来のパクリタキセルの3倍に達し、心毒性は60%減少しました。もう一つの画期的な成果は上海交通大学からもたらされました。マンノースと光増感剤Ce6を組み合わせることで、近赤外光で活性化する「糖ベースの光線力学療法」が開発され、深部腫瘍のアブレーションにおける可能性を実証しました。

Youdaoplaceholder0 結論：抗がんのルールを書き換える「甘い分子」

マンノースの抗がんへの道は、基礎科学と臨床ニーズの衝突によって生まれた輝かしい閃光です。代謝介入から免疫調節、単剤療法から併用療法まで、この糖分子は多次元的な攻撃戦略によって腫瘍の防御線を突破しています。実用化への道のりには、投与量の最適化、薬剤耐性メカニズム、規制基準といった課題が依然として存在しますが、科学界はマンノースに大きな期待を寄せています。ノーベル賞受賞者のジェームズ・ワトソンは、「がんの本質はゲノムの無秩序であり、マンノグルコースは代謝介入によって秩序を回復できることを教えてくれる」と述べています。精密医療と合成生物学という両輪によって推進されるこの「スイート革命」は、がん治療の新たな時代を切り開くかもしれません。